Halk arasında “rahim ağzı kanseri” olarak bilinen bu kanser, diğer jinekolojik kanserler ile karşılaşıldığında üzerinde en çok çalışılan ve karsinogenez basamakları her geçen gün daha net ortaya konulan bir kanser türü haline gelmiştir. Dünya'da kadın kanserleri arasında meme kanserinden sonra 2. sırada gelmektedir. Ortalama görülme yaşı 52 olup,  35-39 ve 60-64 yaşlarında olmak üzere bimodal dağılım göstermektedir. Dünya sağlık örgütünün verilerine göre tüm dünyada  yılda yaklaşık 500.000 serviks kanseri ortaya çıkmakta ve  bunlardan  280.000’i kanser nedeniyle hayatını kaybetmektedir . 

İnsidansta belirgin coğrafi farklılıklar  olup önemli oranda tarama proğramlarının uygulanması, serviks kanseri konusunda farkındalık ve risk faktörlerinin bilinmesi ile yakın ilişki göstermektedir. Afrika ülkeleri, bazı Güney Amerika ülkeleri, orta Afrika ve Hindistan hastalığın en fazla görüldüğü bölgeler olup insidans yüzbinde 90, Doğu Avrupa ülkelerinde yüzbinde 24-40, batı ve kuzey Avrupa ülkelerinde yüzbinde 16, afrikada yüzbinde 45, Ortadoğu ülkelerinde yüzbinde 4.5,  olarak bildirilmiştir. Ülkemizde ise GLOBOCAN, 2002 verilerine göre  serviks kanseri insidansı yüzbinde 9’un altında bildirilmiştir. Serviks kanserine bağlı ölümlerin %90’ı gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkmaktadır.  

Bu kanserin 100 yılı aşkın bir süreden beri doğum, dolayısı ile seksüel aktivite ile ilişkisi ortaya konulmuş olmasına rağmen altta yatan gerçek faktörün  human papillomavirus  (HPV)’un onkojenik potansiyele sahip bazı tipleri   olduğuna dair bilgiler son 30 yılda ortaya çıkmaya başlamış ve son 10 yılda daha da netleşmiştir. Bugünkü bilgilerimiz ışığında serviks kanserinin  oluşması için yüksek riskli HPV tiplerinden en az birisi ile enfeksiyon varlığının şart olduğu ancak tek başına yeterli olmadığıdır. Bu bilgiler ışığında bir yandan HPV odak noktası olurken diğer yandan sorumlu tutulan risk faktörleri  tekrar gözden geçirilmiş ve hemen tümünün ya HPV bulaşı yada persiste HPV enfeksiyonunun gelişmesiyle doğrudan ilişkili olduğu ortaya konulmuştur (Tablo-1).

Tablo-1: Serviks kanseri gelişiminde tanımlanan risk faktörleri

  • İlk cinsel ilişki yaşının küçük olması (<16 yaş)
  • Eşlerden her birinin  birden fazla seksüel partnere sahip olması
  • Sigara
  • Yüksek parite
  • Düşük sosyoekonomik düzey
  • Uzun süreli Oral kontraseptif kullanımı
  • Diğer cinsel yolla bulaşan hastalıkların varlığı
  • Bazı HLA tipleri
  • İmmunsupresyon
  • Yetersiz tarama
  • Preinvaziv lezyonların zamanında ve yeterli düzeyde tedavi edilmemesi

HPV  enfeksiyonları

HPV, küçük, zarfsız , ikozahedral  kapsid içerisinde 8000 baz çiftinden oluşan çift sarmal DNA içeren bir virusdur. Viral genom, transformasyon ve replikasyondan sorumlu her biri farklı hedeflere sahip  erken “Early=E” ( E1-E8 ), kapsid proteinlerini sentez eden geç “late=L”( L1-L2 ), transformasyon ve replikasyonun kontrol edildiği ve kodlama yapmayan bölge (NCR veya LCR) olmak üzere üç farklı bölümden oluşmaktadır. DNA sekanslarına göre tiplendirilir ve şuana kadar 120’ nin üzerinde tipi tanımlanmıştır. Ancak bu tiplerin hepsi kanser gelişiminde etkili değildir ve onkojenik potansiyeline göre düşük, orta, yüksek riskli olmak üzere 3 sınıfa ayrılır (Tablo-2).

Tablo-2: Onkojenik potansiyellerine göre HPV tipleri

Düşük riskli HPV’ler: Tip 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81

Orta riskli HPV’ler:  Tip 26,34,53,57,66,83

Yüksek riskli HPV’ler: Tip16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82

Esas olarak seksüel ilişki sırasında cilt kontağı ile bulaş gösterdiği düşünülmektedir. Ancak penetrasyon şart değildir ve bulaş genital-genital, oral-genital ve manuel-genital olabilir. Cansız objelerden geçiş olabileceği öne sürülmüş olmakla birlikte kesinlik kazanmamıştır. Kontakt sırasındaki bulaş çok yaygın ve hızlıdır. Tek bir cinsel ilişki ile bulaş oranının %60 olduğu rapor edilmiştir. Prezervatif kullanımı ile tamamen önlenememekle birlikte insidansı azaltılabilmekte ve HPV’nin  bazal hücrelere ulaşmasını kolaylaştırdığı düşünülen diğer cinsel geçişli hastalıkları azalttığı için korunmada önerilmektedir. 

Alınan HPV lerin %90’ı 12 ay içerisinde immun sistem ile ilişkili olarak klirense uğrar. Kalanların büyük bir kısmı da 18 aya kadar elimine edilir. Klirens, HPV prevalansının yüksek olduğu 20-25 yaşları arasında oldukça yüksektir. Artan yaş ile birlikte biryandan HPV prevalansında azalma olurken, diğer yandan benzer oranda klirenste azalmaktadır. Sonuçta 30-35 yaşlardan itibaren HPV prevalansı  gittikçe azalan bir prevalans gösterir. Prevalanstaki farklar sadece yaş ile ilgili değildir ve büyük oranda coğrafi faklılıklar gösterir. Yapılan çalışmalarda sitolojik açıdan normal olan kadınlarda prevalansın Yunanistan'da %2.5, Barselona'da %3, Tayland'da %3.9, Amerikada %15 olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise yapılan Anadolu tabanlı  bir çalışmada düşük riskli populasyonda %6.1 olarak tespit edilmiştir. 

HPV  ve  Serviks Kanseri

Yüksek riskli HPV enfeksiyonları ile serviks kanseri arasındaki ilişki hem epidemiyolojik hemde moleküler düzeyde ortaya konulmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda  yüksek riskli HPV’lerin varlığının serviks kanseri için majör risk faktörü olduğu bildirilmiştir. HPV-Serviks kanseri arasındaki ilişki şimdiye kadar belirlenmiş  en güçlü nedensel ilişkidir. Bu ilişki, sigara ile Akciğer kanseri yada hepatit B virusu ile Karaciğer kanseri arasındaki ilişkiden daha güçlüdür. Moleküler tekniklerdeki gelişmelere paralel  olarak servikal kanserlerin %99.7’sinde  yüksek riskli HPV DNA’sı tespit edilmiştir .  Dokuz farklı ülkede yapılan çalışmaların  bir derlemesinde HPV varlığının  Skuamöz serviks kanseri için riski 158.2 kat, Adenokanser için 81.3 kat, tipe göre değerlendirildiğinde ise HPV-16 için 435, HPV-18 için 248 kat arttırdığı tespit edilmiştir.

Moleküler düzeyde ise yüksek riskli HPV’lerin  malign transformasyondaki rolleri çok sayıda çalışma ile açık bir şekilde ortaya konmuş ve bulgular epidemiyolojik çalışmaları destekler niteliktedir. Moleküler mekanizmayı kısaca özetlemek gerekirse; Servikal epitele tutunan HPV’nin bazal hücreleri infekte etmesiyle başlayan süreçte virus biryandan kendini replike ederken, diğer taraftan hücrelerin bir kısmında malign transformasyona neden olmaktadır. Malign transformasyonda ilk basamak nükleosta ekstrakromozomal olarak bulunan viral DNA’nın lineerize olarak  konakçı DNA’ sına integre olmasıdır. Bu sürecten itibaren viral DNA’daki E6 ve E7 proteinlerinin aşırı ekspresyonu ile başta P53 ile pRb gen ailesi olmak üzere tümör supressorlerin inhibisyonuna ilaveten hücre proliferasyon ve transformasyonunda görevli bir çok yolak aktive ve/veya inhibe edilerek  hücreye bir bakıma hücreye ölümsüzsük kazandırılır. HPV DNA’sının integrasyonu ile başlayan süreç geri döndürülebilir. Bu hem klinik çalışmalarda lezyonların regresyonu ile kendini göstermiş, hemde in vitro çalışmalar ile ortaya konulmuştur.

HPV DNA integrasyonu ile başlayan süreç  her zaman yüksek dereceli bir servikal intraepitelial lezyon (CIN) yada kanser ile sonuçlanmayacaktır. İlk planda elimine edilemeyen HPV’ler düşük dereceli lezyonlara yol açabilmekte, kabaca bunların bunların %60’i spontan regresyona uğramakta, %30’u persiste kalmakta, kalan %10’u yüksek gradeli bir lezyona ilerlemektetedir. Bu persistans ve rekürrensler yüksek gradeli lezyonlar içinde geçerlidir ve sonuçta CIN1 lezyonları %1, CIN2 %5, CIN3 %12 oranında invaziv kansere ilerleme gösterebilmektedir.  HPV’den başlayan  karsinogenez modelinde HPV infeksiyonlarının kansere ilerleme oranının %0.15 olduğu bildirilmektedir . Şekil-2’de de görülebileceği gibi 10 milyon HPV enfeksiyonu olan bir ülkede  12-14.000 serviks kanseri gelişmektedir. 

Şekil-2: HPV enfeksiyonundan serviks kanserine gidiş 

Serviks Kanserinde Tarama

Serviks kanserinin  önlenebilmesi üç klinik bir de preklinik vizite bağlıdır. Bunlar klinik olarak tarama, tarama sonucu anormallik tespit edilen durumlarda ileri değerlendirme, tespit edilen lezyonların etkin ve zamanında tedavi edilmesi iken preklinik vizitte aşılama yer almaktadır. Aşı ve aşılama ile ilgili çalışmalar devam etmekle birlikte serviks kanserinin insidansını azaltmada  şu ana kadar etkinliği açıkça kabul görmüş olan üç klinik vizittir. Aşının toplum bazında insidans üzerine azaltıcı etkisi beklenmekle birlikte tarama programlarının etkisi ile karşılaştırabilmek için zamana ihtiyaç vardır ve şu an için  tarama proğramlarının yerini alabilmesi beklenmemektedir. 

Serviksin izlebilir bir organ olması, karsinogenez basamaklarının bilinmesi, preivaziv lezyondan  invaziv servikal karsinom gelişimi için  yaklaşık 8-10 yıllık bir sürenin gerekli olması serviks kanserini henüz preinvaziv dönemde yakalanabilme potansiyeli olan bir hastalık haline getirmiştir.  Tarama programları sayesinde  tamamen ortadan kaldırılamasa bile insidans ve buna bağlı ölümler önemli oranda azaltılmıştır. Serviks kanseri taramasında birçok yöntem ileri sürülmüştür (Tablo-3). Ancak bugün için kullanımı en yaygın olan sitolojik testlerdir. Bu yöntemler esas olarak transformasyon zonundaki yada buradan dökülen hücerelerin bir fırça yardımıyla toplanarak bir lam üzerine yada içerisinde fiksatif solusyon bulunan  bir şişe içerisine aktarılması ve bu hücrelerdeki sitolojik değişikliklerin incelenmesi esasına dayanır. Birincisine konvansiyonel pap smear, ikincisine ise sıvı bazlı sitoloji adı verilir. Henüz primer tarama testi olarak sitolojik taramanın yerine geçmese de yüksek riskli HPV DNA tespiti de taramada kullanılmaktadır. 

Tarama programları gerek başlama yaşı, gerekse testler arası süreler ve taramanın sonlandırma yaşı açısından önemli  farklılıklar göstermektedir. Örneğin Amerikada seksüel aktiviteye başladıktan 3 yıl sonra  veya en geç 21 yaşında taramaya smear testine başlanması ve konvansiyonel smear kullanılıyorsa 30 yaşına kadar yıllık, 30 yaşına kadar herhangi bir anomali tespit edilememiş ve kadın risk grubunda değilse test aralığı 2-3 yılda bir olmak üzere 65 yaşına kadar devam ederken Finlandiya ve Hollanda gibi  ülkelerde 30 yaşında başlamakta ve 5 yılda bir olmak üzere  60 yaşına kadar devam etmektedir. Bu proğramlar ülkelerin ekonomik durumları, serviks kanser insidansı gibi durumlar ile yakın korelasyon göstermektedir. Ülkemizde jinekolojik onkoloji otoriteleri genel olarak Amerikan Kanser Cemiyeti tarafından  önerilen yıllık taramayı benimsemekle birlikte Sağlık Bakanlığı tarafından ideal olarak  35 yaşından başlayarak 5 yılda bir yapılması ve son iki test negatif ise 65 yaşında sonladırılması önerilirken mutlak hedef 35-40 yaş arası kadınların en az bir kez smear yaptırması olarak açıklamaktadır.

Tablo-3: Servikal taramada kullanılan yöntemler. 

  • Konvansiyonel  servikal sitoloji (pap smear)
  • Sıvı bazlı sitoloji  

            (ThinPrep, CytoRich, AutocytePrep, Cytoscreen,Papspin)

  • AutoPap sistemleri

             (Papnet, Autopap, Autocyte Screen)

  • HPV testleri 
  • Vizüel inspeksiyon yöntemleri (VIA,VILI)
  • Servikografi
  • Servikal fluoresan spektroskopi
  • Multispektral dijital kolposkopi 

Korunma

Serviks kanseri artık önlenebilir kanserler arasındadır. Temel neden HPV varlığı olduğuna göre, Basın-yayın, Medya, sivil toplum kuruluşları ve eğitim kurumları ile birlikte yapılacak çalışmalar ile HPV konusunda farkındalığın arttırılması, toplum bazlı çalışmalarda önemli basamaklardan birisi olmalıdır. Maalesef bu konuda ülkemizdeki durum iç açıcı değildir ve yenilerde dört ayrı ilde, çoğunluğu yüksek öğrenim düzeyine sahip kadınlar üzerinde   gerçekleştirilen bir çalışmada  kadınların %55’inin HPV hakkında herhangi bir bilgiye sahip olmadığı tespit edilmiştir ( 7). Yine, Türkiye’den seçtiğimiz iki bölgede (Antalya-Elazığ) sağlık çalışanları (doktor ve hemşire) üzerinde yaptığımız ve henüz yayınlamadığımız çalışmamızda ise  HPV hakkında bilgi düzeyinin bu gruplarda beklenenin altında olduğu tespit edilmiştir. 

Korunmada  faydalınalabilecek bir diğer yöntem aşılamadır. Tamamen olmasa bile kanserlerin %67 sinin nedeni olduğu düşünülen  HPV tip 16 ve 18’e karşı koruyan aşılar ülkemizde de kullanıma girmiştir. İki ayrı aşıdan birisi tip 16 ve 18, diğeri bunlara ilaveten vulvar kondilomlarda en sık rastlanan  tip 6 ve 11’e karşı da korumaktadır. Bu aşıların mümkünse seksüel ilişki öncesi, seksüel ilişki olsa da 9-26 yaş kızlara ve kadınlara yapılabileceği bildirilmektedir. Aşı öncesi HPV testi önerilmemektedir. 

Ancak aşı çalışmalarında  bildirilen sonuç, bu aşıların tip 16 ve 18 aracılı kanserden değil  CIN-2,3’ten korumuş olmasıdır. Her nekadar teorik düzeyde CIN 2 ve 3’ün karsinogenezde önemli bir basamak olduğu bilinse de bu bilgiye dayanarak bu aşıların “kanser aşısı” olarak düşünülmesi için zamana ihtiyaç vardır. Bunun yanı sıra diğer HPV tipleri ile olabilecek serviks kanserlerini de hesaba katarak aşı yaptıran kişilerde kanserden korunduğu noktasında uyandırılacak yersiz inanç konusunda özen gösterilmeli ve bu kadınların taramaya devam etmeleri için gerekli bilgilendirmeler yapılmalıdır. 

Tedavi

Serviks kanserlerinin tedavisinde cerrahi önemli bir yere sahiptir. Cerrahi hem doğrudan tedavi edici hemde rekürrens açısından risk faktörlerinin ortaya konulabildiği önemli bir basamaktır. Prensib olarak  Evre IIB’ ye kadar olan tümörlerde cerrahi primer tedavi aracı olarak, daha ileri evrelerde ise adjuvant tedavi modalitelerini belirleyecek bir araç olarak düşünülmelidir. Evre IIB’ye kadar olan lezyonlarda temel cerrahi radikal histerektomidir. Daha alt evrelerde daha az radikal cerrahilerin yapılabileceği bilgisi olmakla birlikte serviks kanserinin tedavisi ile ilgilenen Jinekolog Onkologların  parametriumların pelvik yan duvardan itibaren çıkarıldığı ve vaginanın üst 1/3’ünün çıkarıldığı Tip III histerektomi ve postoperatif takibi konusunda deneyim sahibi olması gerekir (Şekil-3). Preoperatif dönemde belirlenen evreye göre, gerektiğinde pelvik ve paraaortik bölgedeki lenf nodlarının çıkarılması da gerekir. Kısaca, cerrahi sonrası elde edilen bulgulara göre olgular rekürrens açısından düşük, orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırılır ve adjuvant  tedavileri planlanır. 

Şekil-3: Radikal histerektomi materyali 

Takip

Tedavileri tamamlanan olgular ilk yıl 3 ayda bir, ikinci yıl 4 ayda bir, sonraki 3 yılda 6 ayda bir, daha sonra yıllık  olmak üzere takibe alınır. Her takipte fizik-pelvik muayene ve smear yapılmalıdır. Yılda bir Akciğer grafileri, 6 ayda bir tam kan sayımı ve kan biyokimyasının yapılması önerilir.  Rekürrens yada persistans durumunda PET/CT gibi daha ileri testler ve gerektiğinde seçilmiş hastalarda histopatolojik konfirmasyon için cerrahi eksplorasyon yapılabilir.